中国国投湘雅繁殖与遗传专科医院【澳门新莆京官网】,用万能细胞克隆器官

无精子症是最难治疗的男性不育症之一,给患者带来沉重的痛苦。日前,华中科大同济医学院生殖医学中心重点课题“干细胞技术在非梗阻性无精子症中的应用及发病机制的初步研究”取得新突破,将特发性无精子症患者特异的诱导多能干细胞系分化为原始生殖细胞,在无精子症治疗领域迈出了重要一步。

中国国投湘雅繁殖与遗传专科医院【澳门新莆京官网】,用万能细胞克隆器官。前言:

中信湘雅生殖与遗传专科医院

制约器官移植大规模开展的主要因素之一,是捐献器官的来源。昨日,记者从浙大医学院附属妇产科医院了解到,胚胎干细胞研究已出新成果。和胚胎、试管婴儿打交道的著名生殖专家黄荷凤欣喜地展望:不远的将来,应用这一“万能细胞”可以根治糖尿病、地中海贫血等目前无法治愈的疾病。饶有兴趣的记者于是接连发问,意欲对此前景探个究竟。记者问:请专家介绍一下什么是“胚胎干细胞”?黄荷凤答:胚胎干细胞(也称ES细胞)是具有形成所有成年细胞类型潜力的全能干细胞,从人类胚胎得来。科学家们一直试图诱导各种干细胞定向分化为特定的组织类型,来替代那些受损的体内组织,比如把产生胰岛素的细胞植入糖尿病患者体内。问:应用前景怎么样?答:1998年,国外科学家成功分离到人ES细胞,现在,科学家们已经能够使猪ES细胞转变为跳动的心肌细胞,使人ES细胞生成神经细胞和间充质细胞,以及使小鼠ES细胞分化为内胚层细胞。以后,如果ES细胞定向分化成心脏、肝脏等器官用于移植,前景更是不可估量。今年4月份,浙江大学医学院教授欧阳宏伟带领的课题组成功用胚胎干细胞培养了肌腱。后腿膝盖部髌肌腱断裂的小白鼠在植入这种“人工肌腱”后,恢复了活动能力。问:听上去很神奇的万能细胞,国内研究开展得如何?答:分离、培养胚胎干细胞对技术要求非常高。浙大医学院附属妇产科医院生殖中心是目前经卫生部验收批准能开展“人类辅助生育技术”全部项目的单位之一。比如用于试管婴儿的单精子卵胞浆内注射技术和用于优生优育的着床前遗传学诊断技术。我们的胚胎干细胞的定向分化研究工作,获得了国家自然科学基金,有望成功获得克隆组织或器官,造福于人类。从2007年参与国家863计划到现在,我们已经建立了9个胚胎干细胞系,湖南湘雅医院、广东中山医院、上海瑞金医院也在同时建系,这就好比骨髓库中的样本,以后,每个人都可以在库里找到与自己组织相容的胚胎干细胞,然后可以诱导分化成相应的组织、器官,“移植”给病人。(2009-09-30)

无精子症约占男性不育症患者的15%-20%,病因繁多。无精子症分为梗阻性无精子症和非梗阻性无精子症。非梗阻性无精子症的多数患者往往只能通过供精人工授精或者供精试管婴儿孕育宝宝。

中国科学家终于成功在“体外”获得了小鼠的功能性精子!为了达到这个目的,研究人员巧妙地将小鼠胚胎干细胞(ESC)诱导分化成功能性的精子(样)细胞,借助辅助生殖技术产生了健康后代。这项工作2016年2月26日凌晨在线发表于干细胞权威杂志Cell
Stem Cell
上[1],为今后治疗男性不育的临床研究搭建了最为简易而可行的平台。

医院等级:

干细胞又叫起源细胞、万用细胞,是一类具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的原始细胞群体,可以分化成各种组织器官的祖细胞。被医学界称为“万用细胞”。

文 | 陈苏仁(中国科学院动物研究所 助理研究员)

医院电话:0731-82355100(总机),0731-84372980(咨询)

干细胞根据分化程度与分化潜能分为全能、多能和单能干细胞。胚胎干细胞的发育等级较高,是全能干细胞。而多能干细胞具有分化成多种组织细胞的潜能,但受到一定限制。

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医院地址:中国湖南省长沙市湘雅路84号  

5年来,经过无数次艰苦试验,由同济医学院生殖医学中心专科医院院长熊承良教授领衔,10多名生殖医学专家和硕博研究生共同参与的干细胞转化课题获得重要进展。该课题利用细胞重编程技术构建特发性无精子症患者人皮肤诱导多能干细胞系,目前已将hips细胞诱导分化为原始生殖细胞。为无精子症患者利用自身干细胞转化为精子迈出了重要一步,也为探索特发性无精子症的病因和治疗方式,以及高通量药物筛选提供了细胞模型。

在体外获得有受精能力的生殖细胞一直都是生殖生物学和生殖医学领域的难题和热点。这项研究所建立的系统,能够在体外“复制/模拟”体内精子发生过程,产生功能性精子样细胞。先前的一些研究虽然也报道过成功从“干细胞”诱导分化产生了“生殖细胞”,但未充分评估获得的生殖细胞的功能性。

中信湘雅生殖与遗传专科医院(原中南大学湘雅医学院不孕与遗传专科医院)是国内首家现代化大型生殖与遗传专科医院,也是一个具有巨大发展空间和发展潜力的优秀企业和科技成果向生产力转化的典范,她的前身是中南大学湘雅医学院人类生殖工程研究室门诊部。自1980年在我国医学遗传学奠基人卢惠霖教授的指导下,卢光琇教授率先在国内开展人类辅助生殖技术研究和临床工作以来,先后于1988年被卫生部批准为湖南-中国遗传医学中心及国家精子库技术指导中心,2001年成为湖南省干细胞技术工程中心,2004年又被国家发展与改革委员会批准为人类干细胞国家工程研究中心。2007年成为卫生部公布的第一批人类辅助生殖技术和人类精子库技术培训基地。医院历经30余年的探索和实践,现已经发展成为经卫生部审查批准,具有行医执照的湖南省唯独一家具有合格精子库及可实施人类辅助生殖技术的专科医院。

5月15日,熊承良教授团队的医学博士方芳通过了博士论文答辩,题目为“特发性无精子症患者诱导多能干细胞向原始生殖细胞诱导分化及其转录组分析研究”,体现了团队的最新研究成果。

近年来国际生殖生物学领域同行共同认为“减数分裂”是体外诱导形成精子样细胞的最大障碍,并制定了确定人工获得精子的功能性的“黄金标准”[2]。研究人员必须提供减数分裂特定时期的核DNA含量、染色体数目和各阶段的染色体形态、精子样细胞生产健康后代等有效证据。目前,达到所有以上指标(特别是完成减数分裂)仍然是在体外获得功能性精子的最大考验。

医院地处湖南省长沙市湘雅路84号(湘雅医院对面),整体环境采用超“医院”概念,以“宾馆”模式进行设计和装修。

华中科技大学同济医学院生殖医学中心专科医院是一家非营利性事业单位,集医疗、教学、科研、培训于一体,先后获得夫精人工授精、供精人工授精、试管婴儿和湖北省人类精子库资质,取得了一批生殖医疗领域前沿科研成果,在省内外享有盛誉。

为克服这个壁垒,中国科学院动物研究所干细胞与生殖生物学国家重点实验室的周琪院士、赵小阳研究员与南京医科大学生殖医学国家重点实验室的沙家豪教授组成联合研究团队。第一步,将小鼠胚胎干细胞(ESC)诱导分化成原始生殖细胞样细胞(PGCLC);第二步,研究人员模拟原始生殖细胞(PGC)体内发育的“自然组织环境”,即与睾丸细胞共培养并添加性激素如睾酮等。最终,ESC来源的PGCLC擦除基因印迹,完成减数分裂,最终产生了功能性精子样细胞,具备上述“黄金标准”,借助胞浆内单精注射(ICSI)产生健康后代(如下图)。

医院院长由我国医学与遗传学家、人类干细胞国家工程研究中心主任、中南大学生殖与干细胞工程研究所所长、博士生导师卢光琇教授担任。她先后获得国家“五一”劳动奖章、“湖南光召科技奖”、“中华人口奖”并荣获“中国十大女杰”、国家有突出贡献的科技专家、全国“三八”红旗手、全国首届“巾帼发明家”,“全国优秀教师”和“湖南省首届科技之星”、“一等功获得者”、等荣誉称号。她所带领的强大的科研团队使医院在国内外生殖与遗传领域占据了领头兵的位置,2005年本院“生殖中心”荣获“全国五一巾帼奖”并被授予“全国五一劳动奖状”,2006年,院长卢光琇教授被评为“感动湖南人物”,2008年,光荣的当选为奥运火炬手,2009年,卢光琇教授再次荣获湖南省一等功奖章,并被评为“新中国六十年湖南统一战线十大代表人物”;她所领衔的项目“人类辅助生殖和精子库的关键技术及其在生殖健康中的应用”两次荣获国家科技进步二等奖。2011年,由于对生殖领域的突出贡献,她荣获“中国生殖医学突出贡献奖”,同时荣获“长沙市科学技术创新贡献奖”和“湖南省科学技术杰出贡献奖”,2012年,光荣的当选为中南大学“湘雅名医”。2014年入选长沙市委宣传部、市文明办主办的“中国梦·长沙人·星城美”重大典型人物,荣获中南大学杰出教育贡献奖。

国内生殖医学领域的一批顶级专家对课题给予了密切关注。中国科学院院士刘以训教授、中山大学邓春华教授、项鹏教授、上海交通大学吴际教授等国内生殖医学领域的专家对研究成果给予了高度评价。

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医院汇集有国内外优秀医学遗传学和生殖医学专家,拥有医学遗传学、发育生物学、生殖工程学、干细胞工程学、医学伦理学等5个博士学位学科专业点,拥有博士生导师7名,硕士生导师22名,拥有博士(含在读)107名,硕士(含在读)211名,形成了老中青三代骨干可持续发展的良好局面,技术骨干大多数是从国外著名学府或研究机构学成归来学者、专家。

受访专家:同济医学院生殖医学中心专科医院院长熊承良

今后,研究人员计划在基础研究和临床治疗两方面将这项研究深入下去。一方面,利用这个系统体外研究调控减数分裂的分子机制;另一方面将检测该系统是否适用于其他动物,特别是灵长类动物。当然,这项实验室工作距离临床治疗还长路漫漫,可能的危险性必须排除,使用胚胎干细胞的伦理学问题也需要慎重考量。

医院以多项国家“七五”攻关项目标志性成果为技术保障,这些成就主要有:

辅助生殖技术能不能解决全部的男性不育问题?

(1)建立了国内第一个人类冷冻精子库 (1981年);

不育症是当今社会中较为常见的一类生殖健康疾病,困扰着全球范围内约15%-20%的育龄夫妇,其中男性因素约占一半。男性不育病因复杂,许多遗传与非遗传因素均可致病,患者临床多表现为非梗阻性无精子症和少、弱、畸精子症。精子的形成是一个复杂而连续的生殖细胞分化过程,它起始于原始生殖细胞(PGC)的迁移与增殖,经历精原干细胞(SSC)的自我更新与分化、精母细胞减数分裂和精子变态等重要过程,最终产生“单倍体”功能性精子。

(2)诞生了国内第一例冷冻精液人工授精婴儿(1983年);

目前,试管婴儿对于大众并不陌生,但是借助这项技术使患有不育症的男性成功当上父亲还是有一个前提条件的——必须有“单倍体”精子。如果男性不育症患者没有“单倍体”精子,辅助生殖技术也束手无策。现实中,的确有相当一部分男性不育症患者经睾丸活检没有“单倍体”精子,仅存在早期发育阶段的生殖细胞,如精原干细胞,部分精母细胞等,这些早期生殖细胞不是“单倍体”,无法直接用于辅助生殖。

(3)诞生了国内第一例供胚移植试管婴儿(1988年);

从“干细胞(ESC)”到“原始生殖细胞样细胞(PGCLC)”,再到“精子”

(4)建立了国内第一个植入前胚胎遗传学诊断动物模型
(1990年);

最早在2003年,Hans R.
Scholer领导的研究组报道了小鼠胚胎干细胞(ESC)可体外经诱导分化产生卵子样细胞。这项开创性研究随即引发学术界的极大关注,因为干细胞居然能够产生生殖细胞?!十多年后的今天,相关研究仍面临一些主要的问题:精子发生是一个非常复杂的生理过程,其中仅有某些阶段可体外“复制”。如前所述,很多研究并未证明人工产生的精子究竟是不是“真正的”精子。

(5)诞生了国际上第一例经畸形精子分离术治疗后诞生的正常婴儿 (1991年);

可以说,日本科学家Saitou实验室在方面做出了很大的贡献。Saitou实验室建立了胚胎干细胞(ESC)和诱导型多能干细胞(iPS)分化成为原始生殖细胞样细胞(PGCLC)的黄金方法[3,4]。即先将ESC分化成外胚层样细胞(EpiLCs),之后在生长因子或联合过表达三种转录因子Blimp1、Prdm14和Tfap2c[5]下,约30%的EpiLCs诱导成为PGCLC。但是,PGC样细胞无法继续在体外完成减数分裂,需移植到青春期前受体小鼠睾丸曲细精管中,进行类“体内”精子发生,产生精子和卵子。使用相似方法,人ESC也可分化产生PGCLC[6]。

(6)建立了国内第一个精子显微授精动物模型 (1994年);

周琪、沙家豪、赵小阳团队的这项研究,ESC来源的PGCLC真正完全在体外完成了减数分裂,最终产生了功能性精子样细胞,借助辅助生殖技术产生了健康后代。不仅验证了人工产生的精子是“真正的”精子细胞,而且不借助受体鼠睾丸曲细精管移植,完全在体外获得了功能性精子,向ESC到精子的临床治疗又迈出了一步。

(7)诞生了国内第一批核移植小鼠 (1996年);

能否从不育症患者睾丸少量样本直接获得单倍体精子?

(8)诞生了国内第一例经超快速冷冻后的冻胚移植试管婴儿(2000年);

基于胚胎干细胞存在很大的伦理学问题,科学家考虑能否直接通过微创手术获得不育病人的一小块睾丸组织样本,通过体外培养方法直接获得单倍体精子呢?一些研究人员已经在这方面有所尝试。

(9)成就了国际上第一个人类核移植囊胚(1999年);

例如2011年[7]日本科学家Ogawa研究团队利用出生后几天的小鼠睾丸组织小块,置于琼脂块上,气液联合体外培养(添加许多生长因子)最终分化出了单倍体精子,经辅助生殖技术也获得了健康后代。随后[8]
Ogawa研究团队利用睾丸组织块培养模型,将精原干细胞(SSC)也诱导产生单倍体精子,并产生了健康的后代。但该项技术效率极低,重复性也存在争议。

(10)建立了260株具有自主知识产权的人类胚胎干细胞系,为人类干细胞研究和再生医学研究奠定了基础。

2014年[9]上海交通大学仁济医院干细胞中心的何祖平教授研究团队报道了隐睾病人(无单倍体精子)睾丸经消化并体外培养(添加RA和SCF等生长因子),可获得单倍体圆形精子,通过圆形精子注射小鼠卵细胞(因为人的圆形精子注射人卵细胞不能发育)显示受精卵具有一定发育潜能。但是,如何较为高效、稳定地获得功能性单倍体精子仍需大量的基础与临床研究。

(11)
诞生了国内首例经孕前诊断排除“杜氏肌营养不良症“的正常婴儿。(2005年)。

参考文献:

(12)诞生了世界首批经全基因组测序技术的PGD/PGS试管婴儿(2013)

澳门新莆京官网 ,1.Zhou Q, Wang M, Yuan Y, Wang XP, Fu R, Wan HF, Xie MM, Liu MX, Guo XJ,
Zheng Y, Feng GH, Shi QH, Zhao XY, Sha JH, Zhou Q. Complete meiosis from
embryonic stem cell-derived germ cells in vitro. Cell Stem Cell 2016,
Published online: February 25.

医院辅助生殖中心是国际上接受试管婴儿治疗人数最多、妊娠率最高的生殖中心,仅2013年试管婴儿治疗周期超过2.7万个,试管婴儿的平均临床妊娠率达63.9%。截止2013年11月,共出生试管婴儿54997例。医院发明的超长降调节促排卵方案,使年轻妇女临床妊娠率提高到70%,并降低25%诊疗费用,在国内得到广泛推广,深得患者欢迎。

全文链接:

医院遗传中心是我们国家基因诊断数量和种类最多的中心之一,已建立100余种基因病的基因诊断和产前诊断、孕前诊断方法,诊断准确率100%。

2.Handel MA, Eppig JJ, Schimenti JC. Applying “gold standards” to
in-vitro-derived germ cells. Cell 2014, 157(6): 1257-1261.

医院具有国内第一个人类冷冻精子库,目前是亚洲最大的精子库,也是首家国家精子库技术指导中心,是全国25个省市51家生殖中心70%的精子来源,现已建立了大型精子库数据库,精子库管理模式受到卫生部的高度肯定。

3.Hayashi K, Ohta H, Kurimoto K, Aramaki S, Saitou M. Reconstitution of
the mouse germ cell specification pathway in culture by pluripotent stem
cells. Cell 2011, 146(4): 519-532.

在医学伦理学的指导下,严格遵循患者知情同意权等有关原则,目前开展的医疗服务项目有:男女性不育不孕症治疗,不良生育史、优生优育、遗传咨询,孕前与产前诊断(染色体病及基因病诊断),人工授精(包括宫内授精、精子优选、供精人工授精),体外受精(试管婴儿),配子输卵管移植,显微授精(单精子细胞浆内显微注射),习惯性流产的治疗,盆腔囊肿穿刺治疗(B超下经阴道),精子、胚胎的冷冻保存,生殖系统炎症治疗,生殖健康及宫腔腹腔镜治疗等。

4.Hayashi K, Ogushi S, Kurimoto K, Shimamoto S, Ohta H, Saitou M.
Offspring from oocytes derived from in vitro primordial germ cell-like
cells in mice. Science 2012, 338(6109): 971-975.

随着不断发展和规模的扩大,医院将秉承“以先进的科学技术造福于全人类”的宗旨,不断加大投资力度,引进人才、引进技术、引进设备,为国内外不孕患者带来福音,为促进全人类的优生优育事业做贡献。

5.Nakaki F, Hayashi K, Ohta H, Kurimoto K, Yabuta Y, Saitou M. Induction
of mouse germ-cell fate by transcription factors in vitro. Nature 2013,
501(7466): 222-226.

6.Irie N, Weinberger L, Tang WW, Kobayashi T, Viukov S, Manor YS,
Dietmann S, Hanna JH, Surani, MA. SOX17 is a critical specifier of human
primordial germ cell fate. Cell 2015, 160(1-2): 253-268.

7.Sato T, Katagiri K, Gohbara A, Inoue K, Ogonuki N, Ogura A, Kubota Y,
Ogawa T. In vitro production of functional sperm in cultured neonatal
mouse testes. Nature 2011, 471(7339): 504-507.

8.Sato T, Katagiri K, Yokonishi T, Kubota Y, Inoue K, Ogonuki N, Matoba
S, Ogura A, Ogawa T. In vitro production of fertile sperm from murine
spermatogonial stem cell lines. Nature communications 2011, 2: 472.

9.Yang S, Ping P, Ma M, Li P, Tian RH, Yang H, Liu Y, Gong YH, Zhang ZZ,
Li Z, He ZP. Generation of haploid spermatids with fertilization and
development capacity from human spermatogonial stem cells of cryptorchid
patients. Stem Cell Reports 2014, 3 (4): 663-675.

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