体外受精与胚胎移植,人工受孕

原标题:第34届ESHRE年会在西班牙巴塞罗那盛大开幕

体外受精 –胚胎移植(in Vitro fertilization and’embryo
transfer,IVF―ET)技术,指从妇女体内取出卵子,在体外培养一阶段与精子受精,再将发育到一定时期的胚泡移植到妇女宫腔内,使其着床发育成胎儿的全过程,通常被称为“试管婴儿”。1978年7月25日英国学者Steptoe和Edwards采用该技术成功地诞生了世界第一例“试管婴儿”。我国大陆第一例“试管婴儿”于1988年在北京诞生。

原标题:云说“不孕不育”和“人工受孕”

去年,世界首位继承了3位父母基因的婴儿诞生,一手缔造该成果的美国华裔医生张进(John
Zhang)也因此入选《自然》“2016
年度全球科学界十大人物”。当他正准备继续推广该技术时,等待他的是来自美国食品与药物管理局(FDA)的“NO”。

以下内容仅供医疗卫生专业人士阅读

1992年,Palerrflo等将精子直接注射到卵胞浆内,结果发现被注射的卵子受精,且卵裂正常,由此诞生了人类首例卵母细胞浆单精子注射法(intracytoplasmic
sperm inJection,ICSI)试管婴儿,主要用于治疗男性不育。

想要孩子,肚子却迟迟没有动静,是不是不孕不育呀?

 张进团队的“三父母”技术曾经轰动一时。这是一种全新的体外受精方法,研究人员从卵细胞中提取母亲的DNA,并将其输入捐赠者的卵细胞中。但这项工作违反了美国联邦法律,该法律明令禁止在人体中植入经基因编辑的胚胎。

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胚胎植入前遗传学诊断(preimplantation genetic
diagnosis,PGD)是指从体外受精的胚胎取部分细胞进行基因检测,排除带致病基因的胚胎后才移植。这种方法主要是解决带有严重遗传性疾病基因的夫妇的优生问题。

人工受孕方式这么多种,有什么不同呢?

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第34届ESHRE年会主场会议正式在巴塞罗那国际会议中心召开。上万名来自世界各国的专家学者齐聚一堂,共享盛会。当地时间7月2日,由大会主席Roy
Farquharson主持的人类生殖主题讲座在会议中心的大礼堂召开。中国妇产科在线携手益普生将为您传递最新最全面的会讯内容。

卵浆置换技术主要适用于那些尚有排卵功能,但因健康状况差或年龄大而卵子质量不高、活力差的妇女。它通过显微镜技术将患者卵子内的卵浆同另一健康女性的卵浆置换,以增强卵子活力,提高试管婴儿的成功率。置换后的卵细胞再同丈夫的精子在体外受精,发育成受精卵后植入健康女性子宫内。

请听我院生殖中心专家细细说来。

图丨FDA给张进发出的警告信。

精彩学术看点

体外受精与胚胎移植,人工受孕。曾有人把体外受精一胚胎移植、卵母细胞单精于注射、胚胎植入前遗传学诊断、卵浆置换技术分别称为第一代、第二代、第三代、第四代“试管婴儿”技术。近来有些学者认为这样定义欠妥,因为后几项技术分别为体外受精一胚胎移植技术针对不同临床需求在不同方面的技术革新。

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当时,为了规避法律,张进前往墨西哥,成功帮助一对携带莱氏综合症基因的约旦夫妇诞下拥有父亲、母亲及捐赠者
3 人DNA的健康婴儿。

Florence Belva:年轻成人ICSI后代的精液质量:第一批结果

输卵管性不孕症、原因不明的不孕症、子宫内膜异位症、排卵异常、宫颈因素、男性因素不孕症等均为IVF―ET的临床适应证。IVF一ET的主要步骤为:促进与监测卵泡发育,取卵,体外受精,胚胎移植和移植后处理。

什么是“不孕不育”?

而这一次,身为美国新希望生殖医学中心(New Hope Fertility
Center)创始人的张进收到了来自FDA的警告信。警告信措辞强硬,信中称,张进必须立刻停止在美国开展的临床试验。该举措表明联邦政府正在收紧对胚胎基因编辑的监管,即使有些基因编辑能有效避免严重的疾病。

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常见并发症有:

世界卫生组织(WHO)及我国全国高等学校教材妇产科学第八版是如此定义的:女性无避孕性生活至少12个月而未孕,称为“不孕症”;由于男方因素造成女方不孕者,称为“男性不育症”。从未妊娠者,称为“原发”,以往曾经有过妊娠史,称为“继发”。

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首先,来自比利时布鲁塞尔的UZ Brussel和医学遗传学中心的教授研究员Florence
Belva带来了她和她的团队的关于“年轻成人ICSI后代的精液质量”的研究的第一批结果。当前,辅助生殖技术正逐步被接受和推广,而由辅助生殖技术孕育的后代是否会遗传其父亲的睾丸生精障碍还无法在其幼时得知。Belva教授及其团队以现已成年的最早一批ICSI后代为研究对象,对其生殖健康状况进行了调研,着重探究了因男性不育症采用ICSI孕育的后代的精液质量。UZ
Brussel数据显示ICSI男孩8岁时,睾丸生长和对照组相当,并且大多数ICSI男孩的血清抑制素和AMH处于正常水平。Belva教授指出在调研的50位14岁ICSI男孩中,大多数人的血清抑制素显著升高,达到正常数值。患有严重的精子发生障碍的男性的ICSI后代并未见低水平的血清抑制素和睾丸素。与自然受孕之后出生的男性相比,ICSI男性精子浓度低于WHO参考值1500万/毫升的数目是自然受孕后出生的男性的近三倍之多,精子总数低于3900万的人数是自然受孕后出生的男性的四倍之多。Belva指出在这54对父子组的小样本实验中父子之间的精子总数呈弱负相关。

1.卵巢过度刺激综合征
在接受促排卵药物的患者中约2。%发生卵巢过度刺激综合征。其原因与多个卵泡发育、血清雌二醇过高有关,也与HCG应用有关。轻度仅表现为腹部胀满、卵巢增大,重度表现为腹部膨胀,大量腹水、胸水可导致血液浓缩、肝肾功能损害、电解质紊乱。

深究起来,还有以下内涵:

 张进教授早年毕业于浙江医科大学(现浙江大学医学院),后又分别在英国伯明翰大学、剑桥大学从事男性不育症和哺乳动物卵母细胞体外成熟及体外受精等方面的研究。他在以试管婴儿为代表的人类辅助生殖技术领域拥有十分丰富的研究硕果和临床经验,是世界公认的微刺激IVF(体外受精)和自然周期IVF领域的权威人士,更是凭借着全球首个细胞核移植“三亲婴儿”入选了《自然》杂志
2016 年度全球科学界十大人物。

John Hsu:ART孩子的糖尿病风险——一项早期的前瞻性研究

2.流产和宫外孕
IVF―ET妊娠成功后的早期和晚期流产率均较高,多发生在年龄较大的患者中,可能与胚胎质量有关。宫外孕的发生率约为3%。

(1)无避孕性生活至少12个月,这意味着:a、要排除有避孕措施如体外射精、使用避孕药、工具避孕的情况。b、性生活时间以有效性生活的月数为计,而不以结婚时间长短或同居时间长短来计算,可以累积,可以间断。

 根据美国法律,在实验室进行胚胎基因编辑并不违法,但在女性子宫中植入一个能经过基因编辑,能继续成长的胚胎是违法的。2012年12月起,美国国会禁止FDA批准人类胚胎基因编辑(包括遗传修饰)的研究申请。FDA表示,张进未经允许将胚胎携带出境。目前,新希望生殖医学中心对此尚无回应。

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3.多胎妊娠
由于促排卵药物的应用及多个胚胎移植,致多胎妊娠的发生率增高。IVF―ET后多胎发生率约22%。多胎可增加母体孕产期并发症、流产和早产的发生,导致围生儿死亡率增加。应限制移植的胚胎数目,若三胎及三胎以上妊娠,可早期施行选择性胚胎减灭术。

(2)不用夫妇或男女双方,也就是说男性、女性各自计算,涵盖了更换性伴侣的情况。

新京葡娱乐场www2977, 收到警告信后,张进随即要求与FDA会谈,以获取继续在美开展临床试验的许可,FDA最终拒绝了他的要求。 

哈佛大学医学院附属麻省总医院的John
Hsu教授带来的讲座内容是ART孩子的糖尿病风险——一项早期的前瞻性研究。辅助生殖技术(Assisted
Reproductive
Technology,ART)近年来在国内外发展迅猛并广泛应用。然而,对于这些ART孩子的长远发展,临床上缺乏相关的数据。那么从ART孩子的长远发展来看,相对于传统的自然受孕的孩子,ART孩子患病的风险是否会增加呢,这是人们最为关注的话题。John
Hsu教授根据近10年来大量的临床研究得出ART孩子患糖尿病的风险可能会有所上升这一关键性的结论。John
Hsu教授表示,由于本研究局限于ART孩子随访管理时间、样本量、研究国家局限于一国等,该结论还需要大量的数据支持以及长时间的探索。

此外,群众所知道的不孕不育中,还有一类能自然怀孕但反复发生流产的患者,在医学上称为“复发性流产”。

 张进使用的技术被称为线粒体核移植(spindle nuclear
transfer),最初是被用于一位约旦妇女身上,为了防止将她患有的神经性疾病遗传给后代。在“三体婴儿”病例中,那位约旦母亲患有莱氏综合征(Leigh
syndrome),而莱氏综合征又称为亚急性坏死性脑脊髓病——这是一种主要由线粒体缺陷造成的神经性退行性疾病。因为莱氏综合征,这位女性四分之一的线粒体携带有亚急性坏死性脑脊髓病的基因——这使得她生育的孩子无法正常发育,她曾
4 次流产,幸运生下来的两个孩子,也相继因为该遗传病而去世。

李喜红团队:在体外受精前不育患者的子宫纵膈手术指征是否合理?

为什么会“不孕不育”?

张进团队首先从健康捐赠者处得到一颗卵细胞,去掉这颗卵细胞的细胞核,再取出患者母亲卵细胞的细胞核,与捐赠者的卵细胞质进行融合,重构一枚卵细胞。重构的卵子再和父亲的精子细胞结合,就像是常规的体外受精程序一样,得到一枚携带三个人遗传物质的受精卵。

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这个问题的答案可简可繁,但千万要记住的是“男女各占半边天”,不怀孕可并非单纯是女人的问题。概括起来有三大类:女性不孕因素、男性不孕因素、不明原因不孕。

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IVF(体外受精)是近年来发展迅猛的一项辅助生育技术,自40年前世界第一例IVF手术成功以来,IVF技术为众多不孕患者及其家庭带来福音。来自我国中信湘雅生殖与遗传专科医院的李喜红团队与大家分享的是体外受精前不育患者的子宫纵膈手术指征。欧阳妍博士作为团队代表在会上进行了精彩的报告。欧阳妍博士从不孕患者的病因病理出发,向大家介绍了导致不孕的重要因素之一子宫纵膈,因为子宫纵膈常伴有不良临床症状,临床上应考虑手术治疗,虽然子宫纵膈的最佳手术时机仍然存在争议,但正常的子宫形态是胚胎植入成功的重要前提,欧阳博士表示,在进行IVF-ET之前,对纵膈子宫进行适当处理有助于改善妊娠结局。

女性不孕因素中,除了大家所熟悉输卵管不通以外,还有生殖道畸形(阴道横隔、子宫纵隔等);盆腔粘连(引起的疾病常见的有盆腔炎症、子宫内膜异位症、盆腔手术史等);子宫内膜病变(粘连、炎症、息肉、增生等);部分影响到生育的生殖器肿瘤(粘膜下肌瘤、有内分泌功能的卵巢肿瘤等);排卵障碍,常见的症状就是月经不规则(多囊卵巢综合征、高催乳素血症、性腺发育不良、闭经、卵泡不破裂黄素化等)。

图丨一段纽约新希望生殖医学中心的视频显示:技术操作人员去除供体卵的细胞核,然后将患者母亲的细胞核注入去核的供体卵中,这个过程就叫做“纺锤体细胞核移植技术”,帮助高龄或有患有遗传性疾病的女性得到一颗健康的卵细胞

Katsuhiko Hayashi:卵母细胞与干细胞的相互转化

男性不育因素主要可分为精液异常(性功能正常但精液检查发现无精、少精、畸精、弱精、精子不成熟等);性功能异常(生殖器发育不良、勃起障碍、不射精、逆行射精等);免疫因素(主要是抗精子抗体)。

 虽然这枚胚胎是在纽约市完成重构的,但胚胎移植回母体子宫的手术却是在墨西哥进行的,因为美国法律禁止使用这项技术而墨西哥对该技术没有明确限令。在很大程度上,线粒体核移植技术临床上的安全性还没有经过充分地评估,而且该技术也涉及到某种形式的基因编辑,这导致其饱受争议。

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还有一些夫妻,目前医学的检测未能检查出异常,这会归类为不明原因性不孕。

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卵子细胞是唯一一类具有全能性的细胞,雌性生殖细胞是卵细胞的前身,经过一系列分化过程发育为功能完全的卵子。长期以来,使用多能干细胞重建可产生有功能卵子的卵细胞的发育过程是发育生物学中的一大目标。日本九州大学的Katsuhiko
Hayashi与同事通过细胞培养方法,用胚胎干细胞以及由小鼠胚胎和成体细胞制成的诱导多能干细胞生成了成熟卵细胞。研究人员对新生成的卵细胞实行了体外受精,并将产生的胚胎植入代孕小鼠体内,其中一些小鼠产下了健康后代。他们进一步发现,诱导多能干细胞生成的卵细胞受精产下的雄性和雌性幼崽也能产下后代,都具有生育能力。此外,这些由细胞培养产生,并经过体外受精的卵细胞还能重新生成胚胎干细胞。

如果不孕不育,如何选择人工受孕的方式?

图丨美籍华人科学家张进教授(John Zhang)和刚出生的“三亲婴儿” 

Ariane Germeyer:女性生育能力保留——何时,如何,对谁进行卵巢刺激

大家所说的“人工受孕”,其实有个专业的名称叫“辅助生殖技术(ART)”,它是指在人体外对精子、卵子和胚胎采用显微操作技术,帮助不孕夫妇受孕的一系列技术,包括人工授精、体外受精-胚胎移植及其衍生技术。

一些证据表明,线粒体功能异常是大龄妇女受孕困难的原因之一,这也是为什么张进认为使用年轻女子的卵子会有所帮助。但这个想法同样存在争议,因为尚且不知道使用这个方法从长期来看会不会有什么副作用。

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人工授精(AI)是将精子通过非性交的方式注入女性生殖道内帮助其受孕的一种技术,该技术通过对精子进行优选,可用于帮助性功能障碍、轻度精液异常、宫颈粘液异常、内膜异位症或排卵障碍常规治疗未孕、免疫性不孕及不明原因的夫妻妊娠。

张进在6月份的《麻省理工科技评论》采访中说道,他们正在对少数几名超过40岁的妇女进行评估,观察这个方法是否对她们有所帮助。但是他们不得不在美国之外的地区进行这项尝试。

来自德国Universit?ts-Frauenklinik 妇科内分泌和生殖医学的Ariane
Germeyer教授应邀分享了“女性生育能力保留——何时,如何,对谁进行卵巢刺激”的课题。Germeyer教授指出刺激卵巢来收集成熟卵母细胞是有风险的女性生育保留的优项选择,而使用低温贮藏卵母细胞的受孕机会取决于患者年龄和可用的卵母细胞的数目。在开始性腺毒性疗法前两周进行卵巢刺激时可行的。Germeyer教授讲到,相比于传统的卵巢刺激,体外受精时卵巢刺激可以在任何周期阶段开始,其结果与传统的结果差不多。促性腺激素使用剂量通常是50IE,高于传统卵巢刺激的剂量,来优化卵母细胞数量。Germeyer教授指出采用卵巢刺激来实现女性生育能力保留时的唯一前提是具有剩余卵巢储备功能的青春期后期且在进行性腺毒性疗法之前。

体外受精-胚胎移植技术(IVF-ET)就是大家所说的“第一代试管婴儿技术”了,它是从妇女卵巢内取出卵子,在体外与精子发生受精并培养3-5天,再将发育到相应天数阶段的胚胎移植到女性子宫腔内,使其着床发育成胎儿的全过程。在此基础上,还衍生出了卵细胞质内单精子注射-胚胎移植技术(ICSI-ET,第二代试管婴儿)和胚胎植入前遗传学诊断技术(PGD,第三代试管婴儿)。卵细胞质内单精子注射,故名思意,就是将精子直接注射到卵细胞质内,获得正常卵子受精和卵裂过程。胚胎植入前遗传学诊断就是从体外受精第三天或第五天的胚胎取1-2个细胞进行细胞和分子遗传学检测,检出带致病基因和异常核型的胚胎,只将正常基因和核型的胚胎移植到子宫。三代的试管婴儿技术并不是哪个更先进,而是各自适合的人群不同。

值得一提的是,今年3月份,在经过长时间的公开辩论后,英国成为世界范围内唯一将线粒体核移植技术合法化的国家,但它对此有严格的监管条件:仅仅当一对夫妇有非常高地风险生出一个有严重基因缺陷的孩子时,才被允许使用该辅助生殖手段生育一个健康的孩子。

Dror Meirow:患严重疾病的女性低温保存活组织的使用和效率

体外受精-胚胎移植技术适用于输卵管性不孕症、原因不明的不孕症、子宫内膜异位症、男性因素不育症、排卵障碍、宫颈因素等不孕患者通过其他常规治疗无法妊娠时。卵细胞质内单精子注射则适用于重度少、弱、畸形精子症的男性不育患者及体外受精-胚胎移植周期受精失败的患者。胚胎植入前遗传学诊断则是用于解决有严重遗传性疾病风险和染色体异常夫妇的生育问题。

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我院从2000年开始了不孕不育的专科建设,2004年已通过广东省卫生厅关于《开展丈夫精液人工授精技术》的资格验证,至今先后六次顺利通过广东省卫计委专家组的技术校验2016年5月卫计委同意本院筹建IVF/ICSI技术项目,标志着我们将可整合更多的生殖技术为广大有生育要求的夫妇提供治疗。有需要的备孕家庭,可前往我院生殖中心咨询了解。返回搜狐,查看更多

 近两三年来,基因编辑几乎“承包”了所有的医学热点,能否将基因编辑用在人类生殖细胞上,这是围绕着基因编辑的伦理争议中最为激烈的一个话题。对胚胎的基因进行敲除、插入、替换,这些改动后的性状将随着胎儿遗传到后代。

来自以色列的Dror
Meirow教授应邀分享了针对患有严重疾病的女性患者通过冷藏活体组织来保留女性生育能力的课题研究,通过视频详细演示了冷藏卵巢组织移植的几种方式。2012年,有研究表明癌症幸存者卵巢储备功能下降。随机对照实验表明绝经前乳腺癌患者接受化疗后,AFC、AMH、FSH相比于对照组出现显著下降,表明该患者卵巢储备功能减弱。Meirow讲到在考虑推荐保留患者生育能力时,可以从以下五个问题进行评估:(1)是否存在治愈风险的捷径?(2)患者或家庭的决定;(3)患者的总体情况;(4)为保留生育能力延缓癌症治疗;(5)我们能开始化疗并推迟生育能力保留?Meirow指出在保留生育能力方面,低温胚胎的结果成功且一致,卵母细胞玻璃化则是女性生育能力保留的现实选择,且卵母细胞越多,情况越好。

责任编辑:

 而在胚胎基因编辑上,美国相关机构的态度明显是保守的。直到今年2月,美国才谨慎放开胚胎基因编辑,并为其设定了诸多前提条件。当时,美国国家科学院与美国国家医学院下属的人类基因编辑委员会发布了一份报告,报告表示在严格的监管和风险评估下,基因编辑技术可用于对人类卵子、精子或胚胎的编辑,但仅限于父母双方均患有严重遗传疾病、想要健康的孩子却别无选择时。

今日的学术看点就分享到这里了,明日,第34届ESHRE年会将迎来第三日日程,更多精彩,请继续关注中国妇产科在线,点击阅读原文观看ESHRE更多精彩内容。

 但是,对于像张进一样希望在美国继续从事胚胎基因研究的科学家来说,一个好消息是:美国民众对此的接受程度正在扩大。

【精彩花絮】

 近期,一项由威斯康星大学麦迪逊分校与费城坦布尔大学社会学家共同发起的调查显示,在1600名调查者中,2/3的人认为基因编辑技术无论是应用在种系细胞(可遗传给后代)中还是体细胞(不可遗传)中,普遍都是“可接受的”。

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但介于基因编辑使用的不同的目的以及对后代的影响,调查者的反应明显不同。当问到是否愿意使用基因编辑技术来提升自己的身体素质时,人们普遍表现的更为包容:59%的人支持使用基因编辑技术进行医学治疗或保证健康。

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明尼苏达大学生物伦理学家Leigh
Turner关注了此次张进被FDA警告的事件,他表示,禁止这项研究会使得一些“流氓”科学家去寻找具有监管宽松的国家开展该研究。

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他认为,美国禁止基因修饰胚胎的政策应该重新评估,因为总是会有一些国家法律比较宽松,或者无法按照法律规定去执行,进而一些企业家会利用这些漏洞,涌向这些司法盲区。

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乔治华盛顿大学法学院教授Naomi
Cahn专门从事生殖技术的研究,她表示,FDA的做法在其意料之内。但她担心,FDA甚至想限制改变胚胎的临床试验的应用研究,如果这项禁令实施,那么美国将失去在科学和医学研究方面的优势。“已经有其他国家在这方面领先于我们,我们需要对国际上这项技术的进展更加关注”,Naomi
Cahn说。

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