新的ALS疗法在看病试验中,渐冻人得救了吧

原标题:下一代药物在动物模型中沉默遗传形式ALS | 资讯

美国国立卫生研究院资助的研究人员通过注射第二代药物来抑制啮齿动物的肌萎缩侧索硬化症,这种药物可以使基因沉默超氧化物歧化酶1。发表在“临床研究杂志”上的研究结果表明,该新药可能有效治疗由SOD1突变引起的遗传性疾病。目前,该药物正在ALS临床试验中进行测试。

美国约有20,000人患有肌萎缩侧索硬化症,也称为Lou
Gehrig病。不可避免的致命疾病会杀死控制行走,进食和呼吸的神经细胞。很少有人在确诊后存活超过三年。

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NIH资助的临床前研究提示药物可能准备好进行早期临床试验。

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谷 君 说

美国国立卫生研究院(NIH)资助的研究人员通过注射沉默超氧化物歧化酶1(SOD1)基因的第二代药物,延缓啮齿类动物中肌萎缩侧索硬化症(ALS)的疾病体征。该研究结果发表于《临床研究杂志》(Journal
of Clinical
Investigation),提示该药的新版本可能有效治疗SOD1突变导致的遗传形式ALS。目前,该药正在一项ALS临床试验中进行测评(NCT02623699)。

ALS破坏负责激活肌肉的运动神经元,导致患者迅速丧失肌肉力量以及说话,吞咽,移动和呼吸的能力。大多数在症状出现后3

5年内死亡。以前的研究表明,一种称为反义寡核苷酸的基因治疗药物可用于治疗由SOD1基因突变引起的一种ALS。这些药物通过锁定信使RNA中编码的基因的版本来关闭SOD1,标记它们以便处置并防止SOD1蛋白质的产生。

由密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学博士Timothy M.
Miller领导的研究小组利用转基因大鼠和小鼠携带人类SOD1的正常或疾病突变版本,发现新的版本该药物在治疗ALS方面可能比在1期临床试验中测试的早期药物更有效。例如,注射较新版本在降低大鼠和小鼠的正常人SOD1
mRNA水平方面更有效,并且它们帮助经遗传修饰以携带SOD1中的致病突变的大鼠比以前版本的药物活得更长。注射新药还延迟了携带疾病突变体SOD1基因的小鼠在旋转杆上平衡困难的年龄,并且似乎可以防止肌肉无力和神经与肌肉之间的连接丧失,表明它可以治疗由肌萎缩侧索硬化引起的肌肉激活问题。这些和其他结果是目前在ALS患者中测试下一代药物的1期临床试验的基础。

现在,华盛顿大学医学院在圣路易斯领导的一项新研究表明,对遗传性肌萎缩侧索硬化症的研究治疗延长了生存期,并逆转了小鼠和大鼠神经肌肉损伤的迹象。该研究结果于7月16日发表在“临床研究杂志”上,已经进行了一期/二期临床试验,以调查这种药物是否有益于ALS患者,其疾病是由一种名为SOD1的基因突变引起的。

肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophiclateral
sclerosis,ALS),俗称渐冻人症,其是一种破坏患者机体神经细胞并导致残疾的进行性神经性疾病,通常会影响大脑和脊髓中与运动相关的神经细胞,造成运动神经元死亡,从而让大脑无法控制肌肉运动。

ALS破坏负责激活肌肉的运动神经元,造成患者迅速失去肌力和说话、吞咽、运动及呼吸的能力。大多数患者在症状出现后3-5年内离世。

华盛顿大学神经病学教授,大卫克莱森博士,医学博士,医学博士蒂莫西米勒说:“这种药物对小鼠和大鼠只有一两剂有显着效果。”“我们还不知道这是否适用于人,但我们非常有希望。我们已经完成了第一阶段的安全测试,现在我们正在努力寻找合适的剂量。”大约10%的ALS病例是遗传的。其中约五分之一是由SOD1突变引起的。此类突变导致SOD1蛋白过度活跃,这表明降低蛋白水平可能有助于ALS患者发生SOD1突变。ALS患者几乎没有治疗选择。美国食品和药物管理局仅批准两种药物用于肌萎缩侧索硬化症,两者都只是适度减缓疾病进程。

“全球冰桶挑战”过去5年,渐冻人得救了吗?

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Miller及其同事与Ionis

文/T.Shen

之前的研究提示,一种名为反义寡核苷酸的基因治疗药物,可用于治疗由SOD1基因中突变导致的ALS形式。这些药物通过封闭该基因编码的信使RNA(mRNA),将它们标记为清除物、阻止SOD1蛋白生成来关闭SOD1。

Pharmaceuticals合作,测试了阻止身体产生SOD1蛋白的基于DNA的化合物。Ionis的Miller及其同事在小鼠和大鼠中测试了两种这样的化合物

称为反义寡核苷酸或简称寡核苷酸。对动物进行遗传修饰以携带突变形式的人SOD1基因。几个月前,这些动物开始走路和喂养自己的麻烦。在第50天给小鼠服用抗SOD1寡核苷酸或安慰剂,并在大约六周后给予第二剂。接受活性药物治疗的小鼠体重增加26天,比安慰剂组长37天,寿命延长22%。

新的ALS疗法在看病试验中,渐冻人得救了吧。作为对比,研究人员还测试了大鼠的治疗方法。接受活性寡核苷酸的大鼠比接受安慰剂的大鼠好得多。他们的体重增加了9周以上,并且存活了8到9周。寡核苷酸还逆转了动物神经肌肉损伤的迹象。到9周龄时,携带突变SOD1基因的小鼠已经显示出神经肌肉功能恶化的分子迹象。为了确定该药是否可以逆转这种下降,研究人员用抗SOD1寡核苷酸或安慰剂治疗了9周龄的小鼠。在接受活性药物的小鼠中,肌肉功能在接下来的8周内稳步改善,而安慰剂组则继续下降。两组中神经损伤的迹象均有所上升,但接受安慰剂的小鼠的上升速度比给予活性寡核苷酸的小鼠快两倍。

米勒在医学院的同事Robert
Bucelli医学博士,神经学副教授,根据米勒的研究领导了一期/二期临床试验。该试验旨在评估人体中使用寡核苷酸的安全性。初步安全测试未发现任何明显的危险。现在,他们正在测试不同的剂量和方案,以找到降低SOD1水平的最有效方法,而不会引起不可接受的副作用。“第一阶段/第二阶段试验仍然是一项安全试验,”米勒说。“没有足够的患者真正能够准确地看到对疾病的影响。但我们正在测试这样的假设,即由SOD1突变引起的ALS患者可以从这种治疗中受益。我们预测这种效应会很好,但在我们测试之前我们无法知道。“

2014年由美国波士顿学院前棒球选手发起的ALS冰桶挑战(IceBucket
Challenge)风靡全球。ALS冰桶挑战赛要求参与者在网络上发布自己被冰水浇遍全身的视频内容,然后该参与者便可以要求其他人来参与这一活动。活动规定,被邀请者要么在24小时内接受挑战,要么就选择为对抗“肌肉萎缩性侧索硬化症”捐出100美元。

使用经基因修饰携带正常或致病突变人类SOD1的大鼠和小鼠,圣路易斯华盛顿大学Timothy
M.
Miller博士领导的团队发现,该药物的新版本在治疗ALS方面比之前在1期临床试验中测试的较早版本更为有效。

该活动旨在是让更多人知道被称为渐冻人的罕见疾病,同时也达到募款帮助治疗的目的。在美国有170万人参与挑战,250万人捐款,总金额达1.15亿美元。

例如,与之前版本的药物相比,注射新版本药物能够更有效地降低大鼠和小鼠体内正常SOD1
mRNA水平,同时能够帮助携带SOD1致病突变的大鼠显著延长寿命。注射新药也延迟了携带SOD1致病突变的小鼠在旋转杆上出现平衡障碍的年龄,并似乎能防止肌肉无力和神经肌肉联系丢失,提示新药可以治疗ALS造成的肌肉激活问题。以上及其他相关结果是目前正在ALS患者中测试下一代药物的1期临床试验的基础。

毫无疑问,冰桶挑战在那个夏天取得了超过所有人最初预期的巨大成功。但是,在浪潮过后,冰桶挑战究竟为我们留下了什么呢?

Next-generation ALS drug silences
inherited form of the disease in animal models译:徐晶 校:曹文东返回搜狐,查看更多

在大量资金的支持下,一些神经炎症的研究以及传递 DNA
分子的项目不再束手无策,不得不说,在历史上,从来没有任何事与人以如此简单的行动而获得如此多的关注,并取得如此显着的成果。

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近日,来自中国科学院神经科学研究所研究员徐进研究组在ALS研究领域又传来喜讯,相关研究刊登在了国际杂志Brain上,研究人员揭示了导致部分ALS的新机制,同时他们还发现,从20世纪80年代开始在临床中用于治疗哮喘的药物曲尼司特或有望成为治疗ALS的新药。

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近来有研究表明,RNA代谢失调也参与到了肌萎缩侧索硬化症的发病机制中,在多种RNA调节机器中,无义介导的mRNA降解(NMD,nonsense-mediated
mRNA
decay)是一种压力反应细胞监视系统,其能降解选定的mRNA机制来预防缺陷或有害蛋白质的翻译,然而目前研究人员并不清楚该通路是否在神经变性疾病中会受到影响,在研究者徐进等人发表的这项研究报告中2],他们通过研究发现,通过C9orf72六核苷酸重复序列扩增所衍生的富含精氨酸的二肽重复序列或能有效抑制NMD,而NMD是引发家族性肌萎缩侧索硬化症最常见的原因。

通过对多个转录组特性进行生物信息学分析,研究者指出,在存在NMD缺陷的细胞和脑组织中、微解剖运动神经元或诱导多能干细胞衍生的运动神经元中均存在上调基因的显着重叠现象,尤其是在携带C9orf72六核苷酸重复序列扩增的ALS患者中更为明显,这就提示,这些患者机体中或存在NMD途径被抑制的状况。

利用果蝇作为模型进行研究,研究人员证实,C9orf72六核苷酸重复序列扩增的产物或会导致NMD基质的积累,同时研究者还鉴别出了富含精氨酸的二肽重复序列,其中包括聚甘氨酸-精氨酸和聚脯氨酸-精氨酸,其是引发NMD被抑制的罪魁祸首;此外,在人类SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞和小鼠大脑组织中,研究者还发现,携带36个重复的甘氨酸-精氨酸的表达就足以引发NMD的抑制作用了;在表达GR36的细胞中,压力颗粒的积累会伴随着机体处理体(processing
body)形成量的减少,从而就有助于抑制NMD。

值得注意的是,在细胞和果蝇模型中,NMD通路的核心基因—UPF1的表达会有效阻断由富含精氨酸的二肽重复所引起的神经毒性,尽管并不像UPF1一样有效,但另外一个NMD通路基因UPF2的表达或能改善双肽重复表达果蝇模型机体的退化表型,这就提示,通过遗传操作重新激活NMD通路或能抑制二肽类的重复毒性。

在证实了药物曲尼司特是一种NMD活化药物后,研究者揭示了这种哮喘药物在细胞和果蝇模型中C9orf72二肽重复神经毒性上的治疗潜力,因此,这项研究结果揭示了一种新型机制,即富含精氨酸的C9orf72二肽重复序列能通过减少处理体的丰度来抑制NMD的活性,而激活NMD通路或有望作为一种治疗RNA代谢缺陷型的肌萎缩侧索硬化症的潜在治疗手段。

研究者表示,这项研究首次阐明了NMD在C9orf72基因突变导致的ALS发病中的作用,证实了激活NMD可以作为治疗ALS的一个策略,而且进一步研究也发现NMD激活剂对C9orf
72突变导致的神经毒性具有一定的保护作用。

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尽管药物曲尼司特是一种相对安全的治疗哮踹的药物,但距离应用于临床治疗ALS还需进一步开展临床试验评估来证实其有效性,该项研究为治疗ALS提供了一种新的策略,但也仅能使部分患者受益,要想真正为“渐冻人”解冻,仍需要进行多方位的研究。

一篇刊登在PNAS杂志上的研究报告中,美国的研究者发现了一种具有神经毒作用的蛋白三聚体SOD1,其能引起神经凋亡,或对肌萎缩性脊髓侧索硬化症疾病进展具有恶性影响3];发表在JAMA
Neurology上的一篇研究报告中,来自哥伦比亚大学的研究人员通过研究表示,水果和蔬菜等食物中含有大量的抗氧化营养素和类胡萝卜素,这些食物或可明显改善肌萎缩侧索硬化症患者机体的功能4];来自加州大学洛杉矶分校的研究人员通过研究对星状细胞进行了研究发现,大脑中的星型胶质细胞或在肌萎缩性脊髓侧索硬化症等其它神经性障碍的发病过程中扮演着重要角色5]。

2017年12月,一项刊登在Acta
Neuropathologica杂志上的研究报告中,来自国外的研究人员通过研究鉴别出了五个与肌萎缩侧索硬化症发病相关的基因突变,相关研究结果有望帮助加速该病新型疗法的开发6]。

2018年9月,来自犹他大学的研究人员通过研究发现,一种名为Staufen1的蛋白质在肌萎缩侧索硬化症患者的细胞中会发生聚集,而从ALS的小鼠中敲除这一蛋白质能够改善包括运动功能在内的症状,相关研究结果表明,靶向Staufen1蛋白或有望帮助治疗ALS患者7];

2019年1月,刊登在Nature
Neuroscience杂志上的一篇研究报告中,来自哈佛大学的科学家们通过研究鉴别出了肌萎缩侧索硬化症的潜在新生物标志物和药物靶点,研究者表示,使用人类运动神经元的干细胞模型就能揭示STMN2基因作为潜在的治疗靶点,其证明了这种人类干细胞模型方法在药物开发中的应用前景和价值8];同一个月,刊登在EMBO
Molecular
Medicine杂志上的一篇研究报告中,研究人员揭示了有望阻断ALS患者机体中毒性蛋白的产生的新方法9]。

2019年4月,一项刊登在国际着名杂志Science上的研究报告中,来自美国纽约基因组中心等机构的研究人员利用新技术绘制出脊髓样本的基因表达图谱,这或为肌肉侧索硬化症患者疾病的发生和进展机制提供了新的见解。文章中,研究者将空间转录组学和一种新的计算方法相结合,获得了脊髓中将近1.2万个基因在时间和空间上的基因表达测量值,相关结果能够产生一种新型的多维基因表达图谱,该表达图谱有望提供了史无前例的细节和规模,并且为后期研究ALS提供新的线索和希望10]。

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图片来源:onstickytopics.com

近年来,科学家们在肌萎缩侧索硬化症研究上取得了很多成果,然而引发ALS的发生通常是多种发病机制共同导致的,而进一步阐明发病机制有利于寻找新的治疗靶点,研发新的治疗药物,制定联合应用多策略的治疗方案,为了达到这一目标,科学家们除了进行高水平的基础研究之外,还需要进行更高质量的临床研究来进行评估1]。

目前除了药物治疗外的新治疗方法,还有诸如基因治疗、细胞移植治疗等手段也是治疗ALS领域的一个重要研究方向,这些疗法后期会逐渐在临床中开展一定的检验。尽管ALS的治疗面临着巨大挑战,但是随着科学的发展,总会有越来越多的方法可以尝试,多种药物的配合治疗也许会产生一定的叠加效果,而随着技术的不断成熟,未来研究人员在肌萎缩侧索硬化症上的干预治疗策略也会越来越丰富。

参考资料:

李惠钰.渐冻人有望“冻”EB/OL].http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2019/6/427498.shtm,2019-6-17/2019-6-22

Wangchao Xu,Puhua Bao,Xin Jiang,et al. Reactivation of
nonsense-mediated mRNA decay protects against C9orf72 dipeptide-repeat
neurotoxicity, Brain,01 April 2019, doi:10.1093/brain/awz070

Elizabeth A. Proctor, Lanette Fee, Yazhong Tao, et al. Nonnative SOD1
trimer is toxic to motor neurons in a model of amyotrophic lateral
sclerosis, PNAS doi: 10.1073/pnas.1516725113

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Dietary Intake and Function in Amyotrophic Lateral Sclerosis. JAMA
Neurology doi:10.1001/jamaneurol.2016.3401

新京葡娱乐场www2977,Rahul Srinivasan et al.New Transgenic Mouse Lines for Selectively
Targeting Astrocytes and Studying Calcium Signals in Astrocyte Processes
In Situ and In Vivo, Neuron doi:10.1016/j.neuron.2016.11.030

Thomas Westergard,Kevin McAvoy,Katelyn Russell,et al.
Repeat‐associated non‐AUG translation in C9orf72‐ALS/FTD is driven by
neuronal excitation and stress. EMBO Molecular Medicine,2019;e9423
DOI:10.15252/emmm.201809423

Silas Maniatis et al. Spatiotemporal dynamics of molecular pathology in
amyotrophic lateral sclerosis. Science doi:10.1126/science.aav9776

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