治疗非小细胞肺结核ALK扩大与扩张的全部靶向药物,非小细胞肺结核伤者有基因突变时靶向药物与PD

原标题:肺癌:我与靶向药不得不说的“世仇”

很多非小细胞肺癌患者现在治疗时都期待使用PD-1抑制剂。但目前PD-1抑制剂还是被批准用于晚期末线治疗。例如有EGFR或者ALK突变的,要先进行靶向治疗。中国非小细胞肺腺癌中ALK融合突变阳性的比例为5.3%(比例仅次于EGFR突变),在非小细胞肺腺癌、60岁以下患者且不吸烟的人群中发生率较高,ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是一种分子亚型,相对应的靶向药物与EGFR分子亚型完全不同。

肺癌患者中有相当一部分存在敏感基因突变,目前发现的突变主要存在于EGFR、ALK、ROS1、c-MAT、KRAS等靶点;其中部分靶点已有多代的靶向药物,有些靶点并没有适合的药物。随着靶向治疗药物和免疫治疗PD-1抑制剂越来越成为对抗非小细胞肺癌(NSCLC)的手段。从研究看,有基因突变的肺癌患者直接使用免疫治疗PD-1抗体的效果并不理想,建议患者还是先用已经批准的靶向治疗,耐药或无效后再使用PD-1抗体。

11月7日,FDA批准艾乐替尼 (alectinib,商品名Alecensa)
用于一线治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

转载自:上海细胞治疗工程技术研究中心

针对ALK突变的患者,先采用靶向治疗耐药后再使用PD-1抑制剂,可有效帮助患者延长生存时间,获得更佳的治疗收益。一般医生看到CT检查报告时,会建议患者做手术或者穿刺;在得到组织病理检查(免疫组化)时按照病理的分类,比如小小细胞肺癌或者非小细胞肺癌;特别是对于非小细胞肺癌,会进行更深入的基因检测来确定是EGFR还是ALK突变,或者别的基因问题。

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截至目前,FDA批准的用于ALK突变阳性NSCLC治疗的药物共有四种(克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼和Brigtinib)。根据一些临床统计,在我国与ALK突变相关的患者大约占患者总数的5.3%左右,但是在40岁以下的患者群众,比例有可能高达20%。

作者:细胞中心白泽

ALK基因检测的方法

适合EGFR突变的靶向药物有哪些?

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我是肺癌,曾经我也是肺。

临床常用的三种方法是FISH、Ventana IHC及反转录PCR(RT-PCR)。对于Ventana
IHC的检查速度和准确度都很好,但是如果提供的切片已经超过3个月以上了,就不建议使用这种方法了。对于FISH的灵敏度低,如果是胸腔积液、细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块,不建议使用FISH,避免假阴性。对于反转录PCR的样本,如果是石蜡包裹的已经超过2年的样本,也不建议使用。

治疗非小细胞肺结核ALK扩大与扩张的全部靶向药物,非小细胞肺结核伤者有基因突变时靶向药物与PD。基因突变比例:EGFR突变的患者大约占患者总数的30%

克唑替尼(Crizotinib,赛可瑞)

我能使中国每年新增六十万例肺癌新病例,使五十万人死在我的手下。

ALK突变的靶向药物

主要使用的药物是EGFR抑制剂:针对19号外显子缺失以及EGFR
L858R突变,吉非替尼(易瑞沙)、还有厄洛替尼(特罗凯)、埃克替尼等一代EGFR-TKI药物。

ALK突变在非小细胞肺癌中发生的概率,仅5%左右,是突变概率较低的一种类型。它在非小细胞肺腺癌、年轻患者(小于60岁)以及不吸烟的人群中发生率较高。

回首我这一路走来,并非一帆风顺。随着我队伍的不断壮大,人类科学家们研究出了不少治疗手段来专门打压制裁我。在我与人类的战争经历了冷兵器时代——手术治疗、热兵器时代——放疗、生化武器时代——化疗后,迎来了生物导弹时代——靶向治疗

ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼(赛可瑞)可以获益,在治疗时克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点,适应较广。克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%,无进展生存期为8-10个月,显著改善并延长的总生存期。需要注意的是,克唑替尼的赠药政策与其他靶向药物不同,第一年买四个月赠八个月,第二年仍需要买四个月,才能终身获赠,总的算下来价格够高,使用之前明确是ALK突变很有必要。临床观察显示克唑替尼一般会在用药后1-2年耐药。

随着药物的使用发现50%的患者会出现EGFR
T790M耐药突变。二代靶向药——更有效的、不可逆性EGFR抑制剂被开发,如阿法替尼(吉泰瑞),Dacomitinib。

ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益。克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌,客观缓解率达60%,无进展生存期为8-10个月,显著改善并延长的总生存期。

在目睹了我在放化疗后野火烧不尽,春风吹又生的复发趋势以及杀敌一千,自损八百的副作用后,科学家们发誓一定要找到一种疗效可靠且毒副作用小的治疗将我绳之以法。

除了克唑替尼外还有其它几种药物

但二代EGFR抑制剂对野生型EGFR的不可逆性抑制会导致一定毒性以及针对T790M耐药突变效果不佳,第三代EGFR抑制剂,如奥西替尼(AZD9291.泰瑞沙)。根据AURA
III期临床试验数据报道,与传统化疗方案对比,使用泰瑞沙(AZD9291)的疾病中位无进展时间是10.1个月(化疗组4.4个月),客观反映率为71%(化疗组31%)。由于药物入脑效果较好,有时对于脑转患者在一代药物耐药后直接使用。

不过,大多数ALK突变的患者在使用克唑替尼一年后会产生耐药,发生肿瘤脑转移的患者也非常多见,而克唑替尼无法透过血脑屏障发挥作用。

在潜心研究了我的癌症发展之路后,他们竟然发现了我转变成肺癌的秘密——基因突变

艾乐替尼(或者阿雷替尼
Alectinib,代号CH5424802),属于ALK的二代药物,效率比克唑替尼强10倍,可对抗大多数的ALK激酶区突变,且对脑病灶控制较好。艾乐替尼(阿雷替尼)一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的无进展(PFS)显著优于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS为10.2个月,而艾乐替尼的中位PFS要大于20.3个月。相比克唑替尼,艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低66%。

不足之处是耐药时间不长,平均也就是半年左右。

色瑞替尼(Ceritibib)

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色瑞替尼(Ceritinib,LDK378),属于ALK的二代药物,一项涵盖114名患者的临床表明色瑞替尼的中位PFS为8.6个月。最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐和乏力。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大,但是可能获益期较长。

未来:正如一代EGFR抑制剂药物使用后所出现的耐药一样,泰瑞沙(AZD9291)治疗耐药的病例中检测到EGFR
C797S突变,由此引发对大量新型抑制剂的研究,如olmutinib
(HM61713)、ASP8273、nazartinib
(EGF816)、avitinib、PF-06747775、HS-10296。这些试验中药物未来有可能进一步对抗有EGFR突变的非小细胞肺癌。

色瑞替尼的活性是克唑替尼的20倍,对于ALK突变患者可一线使用,也可在克唑替尼耐药后使用。

由于我体内控制细胞生长的基因发生了突变,让我能够不受控制的自由生长,最变身成人尽皆知的“肺癌”,且不断地膨胀,转移,最终霸占整个人体。

劳拉替尼(Lorlatinib,PF06463922),属于第三代ALK抑制剂,可抑制克唑替尼耐药的9种突变,具有较强的血脑屏障透过能力,入脑效果较强,特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。

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2015年,新加坡批准了抗癌药色瑞替尼,用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性转移性NSCLC患者的治疗。

因此,他们决定从根源上扼杀我,通过手术、穿刺或者通过胸水和血液抓取我的一小部分组织,发现了我们肺癌家族中突变的基因。再针对我们身上不同的突变基因应用相对应的药物,也就是我说的生物导弹,靶向药

Brigatinib(AP26113),一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。

ALK重排的靶向药物有哪些?

实际使用中色瑞替尼对脑转患者的效果并不理想。

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注:ALK抑制剂劳拉替尼(3922)耐药后,患者如果是存在L1198F导致的耐药,可以重新用回克唑替尼,貌似就是听有些

基因突变比例:约3-7%的NSCLC患者可检出ALK重排,且主要是年轻的非吸烟者。

艾乐替尼(Alectinib,也有翻译阿雷替尼)

这些生物导弹一旦进入人体内,就像装了GPS一样径直冲到我面前,让我没有办法继续愉快的无限繁殖下去,最终走上消亡的道路。

医生提到的靶向循环吧。

适合ALK重排使用的药物:首先是针对c-MET的克唑替尼(赛可瑞)对ALK也有靶向性,作为一代AIL重排药物使用。

艾乐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,靶向ALK和RET。Alecensa能够抑制多种突变ALK,其中有些突变导致肿瘤细胞对已有的标准疗法克唑替尼产生抗性。

目前为止我身上已经被发现了EGFR、ALK、ROS1、c-MET等多种突变,我的威力也慢慢变得越来越小。

对于非小细胞肺癌的患者,在经过以上治疗后病情还有进展,医生才会建议使用PD-1抑制剂。估计您也可以看出,如果能够规范的治疗,生存期是可以大大延长的。

克唑替尼通过血脑屏障的渗透性较差,并且易出现耐药问题。二代ALK抑制剂色瑞替尼、艾乐替尼(阿雷替尼)、Brigatinib已经获得FDA认可并获批上市。而从后续披露的色瑞替尼、艾乐替尼以及Brigatinib的临床数据看,不管是一线用于ALK突变患者,还是二线克唑替尼耐药的患者,都有良好的疗效。有医生希望艾乐替尼能进入一线治疗。

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关于PD-1抑制剂相关的治疗方案请致电新加坡泰和国际肿瘤医院中国办公室 
40000-77672

未来:二代ALK抑制剂无法应对ALK G1202R突变导致的耐药,所以既能对付ALK
G1202R突变又可以对抗其他克唑替尼导致的耐药突变的第三代药物劳拉替尼也被研发出来,并在今年获得了FDA的突破性药物认证资格,相信在不久的将来即可上市应用。

11月7日,美国FDA批准艾乐替尼用于治疗非小细胞肺癌ALK突变的一线治疗。

靶向EGFR:关掉我的“生长开关”

适合ROS1融合的靶向药物有哪些?

基于一项代号为ALEX的III期临床试验的研究数据。在这项研究中,相比一线标准用药克唑替尼,艾乐替尼可使ALK突变阳性的NSCLC患者疾病进展和死亡风险降低47%,而且可以显著延长患者无进展生存期(25.7
vs
10.4个月)。此外,艾乐替尼相比克唑替尼,还可使肿瘤转移至脑部或在脑部/中枢神经系统继续生长的风险降低84%。
也就是说,相比克唑替尼,艾乐替尼无论从无进展生存期还是抑制脑转移方面,都显示出了明显的优势。这对于ALK突变阳性的NSCLC患者是至关重要的。

EGFR是我体内非常重要的一个基因,它控制的蛋白“表皮生长因子受体”决定着我体内各个细胞的生长。当我还是个健康的肺时,EGFR作为我的“生长开关”,严格遵守着自己的工作职责,时刻监视着我的生长,哪怕我多长出一个细胞都不行。

基因突变比例:ROS1融合可见于1-2%的NSCLC患者,主要为年轻的非吸烟者。

Brigatinib(国内部分患者称为AP26113)

新京葡娱乐场www2977,但我通过电离辐射等致癌物质诱惑了它,使它转身成为了突变的EGFR,对我的生长监控也睁一只眼闭一只眼,放任我尽情的自由生长。

适合ROS1融合使用的药物:2016年FDA批准克唑替尼用于ROS1融合阳性的进展期NSCLC治疗。

Brigatinib为一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。

据我统计,在中国,约有30%的肺癌都由于成功贿赂了EGFR突变从而成肺转变成了肺癌

对于克唑替尼耐药的研究中出现了色瑞替尼和卡博替尼(考虑作为二代使用)。

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而且我发现,女性中的EGFR比男性的更容易贿赂,中青年中的EGFR比老年人更容易贿赂。更重要的是,不吸烟的人中的EGFR比吸烟的人更好贿赂,这样即使不靠香烟,我也能壮大自己的队伍。

未来:第三代ALK抑制剂劳拉替尼用于ROS1融合阳性进展期NSCLC患者的临床试验正在进行中。另外,entrectinib也有报道针对ROS1融合突变的肺癌患者有效。

2016年ASCO会议上公布的一项研究结果,即将患者1:1随机分为两组,A组患者每天口服Brigatinib药物90mg,B组患者前7天每天口服Brigatinib药物90mg,后面加量到180mg,两组人群的ORR分别为46%/54%,A组有一例证实的完全缓解,B组有五例证实的完全缓解,中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。证明了该药良好获益。

发现了这个秘密的科学家们,接二连三的研发出了Gefitinib(吉非替尼)、Erlotinib(厄洛替尼)、Osimertinib(奥希替尼)等靶向药物,一下子削弱了我仅三分之一的战力!

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2017年4月被美国FDA批准用于治疗非小细胞肺癌ALK突变的二代药物。

更可恶的是,即使我逃到了大脑中,想要暂避风头,靶向药Erlotinib(厄洛替尼)和Osimertinib(奥希替尼)也能透过血脑屏障,消除掉转移到脑内的小分队。

适合NTRK重排的靶向药物有哪些?

劳拉替尼(有患者称为3992)

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基因突变比例:肺癌中NTRK重排的发生率约2-3%,该基因编码Trk蛋白。

劳拉替尼可以覆盖更多的靶点如G1202R,成为一代二代耐药后的保底王牌。今年ASCO上展示了一项劳拉替尼治疗一二代ALK抑制剂搞不定的患者群的II期临床试验结果。试验收录了ALK+或ROS1+晚期NSCLC患者,大多数患者都具有脑转移并且都进行过ALK类药物的治疗甚至是化疗,采用劳拉替尼100mg
qd治疗,分析整体ORR以及脑部病灶的ORR。

临床数据显示,厄洛替尼对于肺癌脑转移的患者,脑内无进展生存期可达10.13个月,中位生存期为18.9个月。而奥希替尼也能带来8.5个月的无进展生存期,相比化疗的4.2个月,翻了一倍多不止。

适合NTRK重排使用的药物:广谱Trk抑制剂entrectinib同时具有抑制ROS1及ALK的活性,在具有NTRK重排的NSCLC患者中已表现出显著效果。在今年ASCO2017年会上,另一种广谱Trk抑制剂larotrectinib
(LOXO-101)在NTRK突变的肿瘤患者中疗效(其中5位肺癌患者)也显示了令人期待的效果(46位患者,88%的有效率)。

根据既往治疗的线数不同分为EXP1(未做过治疗)、EXP2(之前只用过克唑替尼)、EXP3(之前用过一类TKI抑制剂和或化疗)、EXP4(之前用过两类TKI抑制剂和或化疗)及EXP5(三类ALK抑制剂和或化疗)。

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未来:但是在相关临床试验中也观察到耐药性的存在。因此二代Trk抑制剂LOXO-195正在研究中。

总体ORR是32.9%,EXP2组为57.1%,EXP3是44.4%,EXP4是25.0%,EXP5是30.8%。3个月的疾病控制率也很高,总体在56.1%。

靶向ALK:阻碍快速生长的“程咬金”

适合BRAF突变的靶向药物有哪些?

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如果说,EGFR是我肺癌中的第一大突变,那ALK融合基因突变便稳坐第二把交椅。在我,甚至是人体还是一个受精卵时,ALK基因就开始忙活起来了。

基因突变比例:RAF突变可见于1-4%的NSCLC患者,其中50-55%为BRAF
V600E突变。BRAF突变多见于此前吸烟、或现在仍吸烟的NSCLC患者。

脑部总体ORR评估,EXP2组为60%,EXP3是56%,EXP4是43%,EXP5是50%。如果以脑部单一靶病灶为研究对象,疗效率更高。但似乎单用克唑替尼组的优势未完全拉开,有待探讨。

当受精卵生长了3-8周成为胚胎时,ALK基因就在脑和外周神经系统中忙着帮助神经细胞的不断增殖和成长发育,直到神经细胞长大成人,逐渐成熟。

适合BRAF突变使用的药物:此前用于BRAF突变恶性黑色素瘤治疗的方案正在BRAF突变NSCLC患者中进行研究,如达拉非尼(dabrafenib)、维罗非尼(vemurafenib)。在近期披露的一项(NCT01336634)临床试验中,显示出达拉非尼(dabrafenib)联合曲美替尼(trametinib)治疗BRAF
V600E突变的晚期肿瘤患者,有效率高达63%,持续反应时间也有12.6个月之久。

大多数ALK+或ROS+转移性NSCLC患者在接受初始治疗后都会发生进展,并很可能发生脑转移。
劳拉替尼是新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂,在临床前肺癌模型中对ALK和ROS1重排突变显示出了较高活性,可抑制克唑替尼耐药的9种突变,具有较强的血脑屏障通过能力,特别开发用于对其他ALK耐药的晚期转移性NSCLC患者。

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未来:但是BRAF突变的患者也会耐药,目前下一代的BRAF药物PLX8394也在进一步研究当中。

更多与ALK突变引发的非小细胞肺癌诊疗问题,请致电010-59575164联系。

这时ALK基因也就功成身退,完成了自己的使命,进入到休眠状态

适合HER2突变的靶向药物有哪些?

但,人生这么长,怎么能这么早就退场了呢?

基因突变比例:1-2%的NSCLC患者可见HER2突变,且主要是非吸烟患者;不过NSCLC中尚未见HER2蛋白过表达的情况。

我悄悄的唤醒了体内的ALK基因,让它为我成为肺癌的路上助上一臂之力。

适合BRAF突变使用的药物:临床试验中,HER2靶向制剂曲妥珠单抗(赫赛汀)未见在HER2阳性肺癌中优于标准化疗方案;但在曲妥珠单抗联合化疗时,部分HER2强阳性患者有相关获益。目前正在对广谱HER抑制剂阿法替尼、dacomitinib等进行相关研究。

突变的ALK融合基因就仿佛为我加上了一个马力十足的推进器,时刻为我传递着生长信号,持续推动着我体内癌细胞的快速生长。

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据我了解,有了ALK基因的帮助,我又新增了3%-8%的肺癌患者,而在不吸烟的人群中更是新增了10~15%的新肺癌患者

适合其它基因突变的靶向药物有哪些?

当然这些秘密也都没有逃过研究人员的法眼,他们对此研发出了Crizotinib(克唑替尼)、Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾乐替尼)、Brigatinib(布加替尼)等靶向药

MET扩增或MET
14号外显子跳跃缺失可见于4-5%的肺腺癌,也可因此导致其他酪氨酸激酶抑制剂的耐药。

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KRAS突变则可见于约30%的肺腺癌,主要是吸烟者。

临床数据显示,针对ALK基因突变的患者,使用靶向药克唑替尼可是中位无进展生存期达到9.7个月**。**

尽管KRAS突变腺癌具有RAS-MAPK通路的活化,但通过药物(如曲美替尼、司美替尼-selumetinib)抑制其下游蛋白MEK对这类患者无效。

和靶向EGFR基因一样,即使是我逃到了脑内,艾乐替尼和克唑替尼也会冲入大脑与我决一死战。

以上靶向药物的数据来源新加坡泰和国际医院中国转诊办公室(01059575164)。

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其它三个非小细胞肺癌靶向药物和PD-1异质结使用的更多问题:

一网打尽

在现实病例中,很多患者会有多种基因突变的问题,这时靶向药物该如何选择使用?

随着左膀右臂:EGFR突变基因和ALK突变基因的落网,我一下子元气大伤。要知道,在中国,EGFR突变和ALK突变就占了所有肺腺癌患者中的一半以上

这种情况会导致治疗方案更加复杂,建议患者还是先听从主治医生的建议;如果效果不理想,可考虑通过更多渠道获得治疗方案。

但是屋漏偏逢连夜雨,在这种举步艰难的情况下,我手下的ROS1融合突变基因、c-MET扩增基因、BRAF突变基因和VEGF/VEGFR-2突变基因也都相继入狱,真真是把我逼到了绝境上。

对于有常见敏感基因突变的患者,在什么阶段可以使用PD-1抑制剂治疗?

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美国NCCN指南中建议:有EGFR、ALK或ROS1突变的患者,先进行靶向治疗,如果靶向治疗耐药后再考虑PD-1抑制剂。

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ESMO2017年会上,医生分享了使用PD-1抑制剂治疗EGFR敏感突变患者耐药后的使用经验,结果显示:这些使用靶向药物耐药后的患者,使用PD-1抑制剂有效率9%,疾病控制率为30%,中位生存时间为8.3个月。

导弹升级:一二三代靶向药

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狗急了还会跳墙,把我肺癌逼急了,我就——耐药!

有KRAS突变患者的肺癌患者,使用PD-1效果如何?

跟人类作战这么久,我也算是摸清了他们的规律。当他们使用靶向EGFR用药时,我就进行ALK基因突变,当他们靶向ALK时,我就产生ROS1突变。换着花样的突变,让科学家们摸不着头脑,这下,奈何不了我吧。

由于对于KRAS突变尚未有合适的靶向治疗,目前主要以化疗为主。在ESMO2017年会上,来自意大利的医生,根据使用PD-1抑制剂的情况,发现:KRAS突变患者一共206人,其中有41位患者取得了良好的效果(2例患者肿瘤完全消失,39例患者肿瘤面积减少至少30%),总有效体(ORR)约为20%,这和之前临床试验CheckMate
057数据一致。

但是没想的是,当我对第一代靶向药耐药时,研究人员随即推出了第二代靶向药,而当我再次耐药时,他们又推出了第三代靶向药,打的我措手不及。

更多与肺癌靶向药物或PD-1抑制剂诊疗相关问题请留言或私信联系。

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临床研究显示,对第一代靶向ALK耐药的患者,使用二代靶向ALK药物,色瑞替尼能够让50~60%的患者肿瘤再次出现缩小**。**

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