新京葡娱乐场www2977其一世纪戒酒老药,离世率一点都不小下落

原标题:Nature 惊爆:发现廉价抗癌神药,死亡率极大降低!医学界炸锅了……

上世纪70年代,一位38岁的乳腺癌伴骨转移的患者,得知自己的病情后悲伤过度,借酒消愁。医生为了让她可以好好地度过剩下的日子,就停止了所有的治疗,给她开了戒酒药。

原标题:这个百年戒酒老药,能否华丽转身成为抗癌神药?

今天我们讲一个化合物逆袭的故事。

来源:走进科学,达人学社

这位患者在家吃吃喝喝,一直活了近10年,最后醉酒摔死。更令人意外的是,医生尸检发现转移到骨组织的肿瘤已经消失了,只在骨髓中留下少数癌细胞。

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1881年,一个不太有名的化学家Grodzki在柏林研究硫脲化合物。他做了一个实验,得到了一种味道有点像大蒜的化合物——双硫仑。由于含有硫元素的有机化合物大多不太好闻,Grodzki也没有发现双硫仑有什么其他特殊的性质,于是就写了一篇小文章,在德国化学家学会期刊上发表了自己的新发现\[1\]。当时的德国,有机化学领域群星灿烂,各种新奇化合物层出不穷,也就没有人去多关注这样一个看似平淡无奇的化合物。

全球顶级期刊《自然》杂志上发表了一项超级重磅的研究:

这个现象引起了科学家们的关注,难道这种戒酒药,双硫仑能杀死癌细胞吗?

全球顶级期刊《自然》杂志上发表了一项超级重磅的研究!

新京葡娱乐场www2977 2双硫仑化学式。图片来源:Wikipedia

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1993年,一项小型临床试验表明,双硫仑提高了已切除肿瘤乳腺癌患者的生存率。

新京葡娱乐场www2977其一世纪戒酒老药,离世率一点都不小下落。2017年,全球顶级期刊《自然》杂志发表论文称:通过对丹麦24万例癌症患者的医疗数据进行分析发现,长期持续服用双硫仑的癌症患者,相比于没有使用双硫仑的患者,死亡率降低了34%。

但是双硫仑可以有效地加快橡胶的硫化过程,于是,让Grodzki没想到的是,二十几年后,随着橡胶工业飞速发展,双硫仑得到了广泛的应用。而橡胶工业从此也有了一个谜一样的巧合——橡胶工业的工人都不能沾酒,稍一接触酒精就会满面通红,心跳加速,甚至会神志模糊。

来自丹麦、美国、捷克三个国家的研究人员合作,通过对丹麦24万例癌症患者的医疗数据进行分析发现,长期持续服用双硫仑的癌症患者,相比于没有使用双硫仑的患者,死亡率降低了34%

2015年一项包含42名4期非小细胞肺癌患者的临床二期试验表明,相比于单独化疗,双硫仑联合化疗可以使患者的生存期延长41%。

原本是一个用于戒酒的无专利老药,却因为2017年《自然》杂志上的一篇真实世界研究而备受瞩目。该研究称双硫仑的使用可能降低肿瘤死亡率。

1937年,一个名叫E. E.
Williams的驻厂医生指出,可能就是橡胶厂里大量使用的双硫仑引起了这些症状。Williams医生认为,双硫仑或许可以用来帮人戒酒 \[2\]。然而很遗憾的是,Williams医生也没有太大名气,他的文章也没有引起太多关注。

他们还首次确定了双硫仑抑制癌症的具体机制,并在多种癌症模型中证明了其抗癌活性。更震惊的是,这种广谱抗癌药对肿瘤组织还存在“天然靶向性”。

同时,服用双硫仑的晚期肺癌患者中,有两名患者在为期3年的随访结束后仍旧存活。

双硫仑是一种戒酒药,它能在乙醛阶段抑制酒精的氧化,导致血液中的乙醛聚集,从而使机体产生高度不适症状,即双硫仑-酒精反应。使用头孢类药物的患者饮酒后也可见这种反应。

但这都没有阻止双硫仑的逆袭。在Williams医生的研究之后几年,哥本哈根大学的Erik
Jacobsen在研究双硫仑时,再一次发现了双硫仑与酒精对人体的影响。他发现,双硫仑抑制了在酒精代谢过程中极为重要的乙醛脱氢酶,导致酒精代谢产生的乙醛在人体内大量积累,于是出现类似酒精中毒的反应。在Jacobsen的努力下,双硫仑被开发成了一款戒酒药物,取名“安塔布司”,取“戒除滥用(酒精)”之意。

双硫仑到底是什么?一种普通廉价的戒酒药。

近日,顶级科学杂志《Nature》发表了一项关于双硫仑抗癌的研究。

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新京葡娱乐场www2977 51950年代时的Erik
Jacobsen(右)与他当时的合作者Hald(左)。图片来源: quitalcohol.com

怎么发现的?

这项研究提到了一个数据分析,来自丹麦、捷克和美国的研究团队梳理了丹麦2000年至2013年间确诊的超24万例癌症患者以及他们的用药数据。其中,超过3000名患者服用过双硫仑,结果显示,1177名坚持服用双硫仑的癌症患者的死亡率比停止服用双硫仑的癌症患者低34%。

百年戒酒老药双硫仑能否华丽转身?

六十多年后,戒酒药双硫仑再一次逆袭——多个研究发现,双硫仑竟然有抗癌作用!可以杀灭乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞\[4-6\]。而长达60多年的“戒酒药历史”,证明双硫仑十分安全,它的副作用相比大多数肿瘤的化疗药物来说小得多了。

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这个数据分析靠谱吗?

双硫仑确实有抗癌活性,但目前还处于动物实验与二期临床试验阶段,还不能真正用于治疗癌症!要想真正用于人类的癌症治疗,还需要大量的临床试验和评估。

但是,双硫仑为什么能够抗癌呢?

说来话长,这个却是实实在在的《科学》杂志报道的一个案例。

研究中提到的数据分析,不是一个严格的流行病学调查或者实验,可能存在很多潜在的问题。首先,研究结果是用过药和后来停用的人群做对比,并不是和完全不用药的人对比。

目前已报道的临床研究,也多以双硫仑联合化疗的形式对患者进行治疗,更多的研究者将双硫仑当做一个化疗增效剂使用,不建议单独使用。

最早的一些文献认为,可能由于双硫仑抑制了细胞里的“垃圾回收站”——“蛋白酶体”\[7\]。当细胞需要清理掉某些蛋白质时,会用一种称为泛素的分子给这些废弃的蛋白质先做个标记,然后,蛋白酶体会接收这些有泛素标记的蛋白质,把它们分解成为小片段回收利用。蛋白酶体对于肿瘤细胞至关重要,它一方面可以降解细胞合成的蛋白质“残次品”,另一方面也会降解一系列被称为“抑癌基因”的蛋白产物(例如如p53,Rb等等),从而促进癌细胞的无限增殖。正因为此,蛋白酶体抑制剂,比如硼替佐米,已经被开发为化疗药物。

上个世纪70年代,一名肿瘤医生报告了一位“奇怪”的病例。

其次,继续使用双硫仑的人死于癌症概率下降34%,也可能是因为他们提前死于其他原因。

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新京葡娱乐场www2977 8蛋白酶体会接收被“泛素”标记的蛋白质,并把它们降解。如果抑制蛋白酶体的活性,那么肿瘤细胞就会难以生存。图片来源:参考文献[3]
| 翻译:云销雨霁

一位38岁的乳腺癌伴随骨转移患者,在确诊后,由于极度悲伤过度变成了重度酗酒者。医生为了让她好好地度过余下时光,停止了所有治疗,选择给她开了戒酒药。

而且使用双硫仑的这群人可能长期酗酒,或许就如文章开头提到的患者一样,死于跟酗酒相关的事故呢。这种情况下,死于酗酒相关的患者也不算是死于癌症。

老药双硫仑研究现状

然而最新的研究发现,双硫仑还有更多惊喜。最近,来自捷克的Zdenek
Skrott等人在《自然》(Nature)杂志上发表了他们新的发现——双硫仑并没有直接抑制蛋白酶体,而是使用了一种全新的抗癌机制\[8\]

然而,让医生倍感意外的是,这位患者在家该吃吃该喝喝,一直活了近10年,最后还是因为醉酒摔死的。不仅如此,更让医生感到意外的是尸检还发现转移到她骨骼中的肿瘤组织也没了。

所以双硫仑的效果以及哪些癌症患者可以从中获益,都需要大样本的临床试验去证明。

目前比较认可的机制是双硫仑在体内的代谢产物可以和铜离子形成复合物,干扰泛素-蛋白酶体系统起效。泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径,参与超过八成的蛋白质的降解。细胞内的蛋白质并不都是有用的,许多蛋白质没有作用,属于“代谢垃圾”。而泛素-蛋白酶体系统就负责清理这些垃圾。该统系统被双硫仑抑制后,细胞内的不需要的蛋白堆积,导致细胞代谢障碍,最终死亡。由于上面讲到的铜离子复合物在肿瘤组织内比正常组织中浓度更高,而且肿瘤细胞的代谢较正常细胞活跃得多,因此双硫仑的这种作用对肿瘤组织影响很大,而对正常组织作用较小。

研究人员首先分析了双硫仑在体内抗癌的有效成分。很多药物在体内都会经过代谢,转化为一系列代谢产物,因此真正有活性的抗癌成分,不一定是药物本身。双硫仑在体内会被分解成为一种名叫DTC的化合物,而DTC可以牢牢地结合铜离子,形成一个络合物。研究人员发现,在小鼠的肿瘤内部,DTC-铜络合物(CuET)的含量显著高于其他正常组织,所以他们推测,CuET很可能与抗癌相关。进一步的实验发现,给小白鼠直接服用CuET就可以起到治疗癌症的作用,说明CuET应该就是双硫仑在体内代谢后,能够有效抗癌的活性产物。

难道真的是喝酒把这位患者的癌症给喝没了?亦或是这种戒酒药,双硫仑意外地发挥了重要作用?

既然如此,《Nature》发表的研究价值又在哪里?

目前,双硫仑已经作为一种化疗增效剂,被用在包括非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤等多个癌症的临床试验中,但进一步的临床应用还需要更多的临床试验数据证明。

新京葡娱乐场www2977 9双硫仑的代谢产物。左边分别是DTC,双硫仑(DSF)和铜络合物(CuET)的化学分子式。右图展示的是,在给小鼠服用双硫仑(黑色点),或者双硫仑+葡萄糖酸铜时(红色点),肿瘤组织里CuET含量显著高于肝脏、脑和血清。图片来源:参考文献[8]

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这篇文章是提出了一个双硫仑抗癌的可能机制:真正有活性的分子,是双硫仑的一种代谢产物,它会促进一种蛋白凝结并与一个叫P97的蛋白结合,阻断P97蛋白复合体的功能。

双硫仑的未来或许非常值得期待!返回搜狐,查看更多

然而继续深入的实验又发现,在肿瘤细胞中,双硫仑的代谢产物CuET并没有影响蛋白酶体的活性,但是被泛素标记的蛋白却出现了异常积累。研究人员决定跟踪这些被泛素标记了的蛋白的动向。在细胞生物学中,常用一种被称为“荧光漂白后恢复”(FRAP)的方法来跟踪荧光分子的运动。在这个方法中,首先用一束强激光照射细胞的一个小区域,“漂白”这个区域中的荧光蛋白,让这些蛋白不再有荧光。“漂白”之后,当细胞中其他区域的荧光蛋白再次扩散进入被漂白的区域时,被漂白区域的荧光就会逐渐恢复。荧光恢复所需的时间,就反映了荧光分子的扩散速率——恢复越快,扩散运动越快。蛋白的扩散运动,会受到与它结合的组分的影响,当扩散速率出现异常时,往往说明蛋白之间的相互作用受到了影响。

上述病例报告引起了科学工作者极大的兴趣,并进行了大量的临床试验。

P97大家可能不太熟悉,科学家发现,环形P97蛋白复合体是一种分子机制,它参与细胞垃圾的处理和其他任务,类似于细胞垃圾车。这个垃圾车如果不能正常工作,癌细胞生长越快,细胞垃圾就越积越多,最后被自己的垃圾堵塞并自杀,最终达到消灭癌细胞的效果。

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实验人员使用绿色荧光蛋白标记了泛素,这样所有被泛素标记的蛋白都会有绿色荧光。在随后的荧光漂白与恢复中,用CuET处理过的细胞,荧光恢复需要格外长的时间,说明CuET抑制了泛素标记的蛋白运动。一个蛋白被泛素标记后,只是相当于是被打上了“报废处理”的标签,如果说蛋白酶体是细胞的“垃圾回收站”,那么还需要有一系列“蛋白垃圾收集车”把这些需要处理的蛋白送进蛋白酶体,然后才能开始降解回收的工作。

1993年,一项包含64名非转移性高危乳腺癌患者的临床二期试验表明,相比于单独化疗,双硫仑联合化疗可以使乳腺切除患者在五年随访期内癌症复发率降低54%,死亡率降低近30%

双硫仑可能有一些抗癌效果,但是绝对不是什么神药,它的抗癌效果还需要科学家们更多的研究。其实,除了双硫仑,还有一些老药也被新用在了抗癌中。

细胞里面的“垃圾收集车”有很多种,p97复合体(p97-NPL4-UFD1)就是十分重要的一种
。研究人员使用这个复合体的抑制剂NMS873处理细胞,发现了与用CuET处理细胞时相似的现象——荧光恢复也变慢了。所以推测,CuET就是影响了这些“垃圾收集车”的工作,导致那些被泛素标记出的蛋白只能原地等候,于是扩散运动减缓了,漂白后的荧光恢复也就需要更长的时间了。

2015年一项包含42名IV期非小细胞肺癌患者的临床二期试验表明,相比于单独化疗,双硫仑联合化疗可以使患者的生存期延长41%**同时,服用双硫仑的晚期肺癌患者中,有两名患者在为期3年的随访结束后仍旧存活,而安慰剂组则没有一人活过两年**。

比如阿司匹林,大家都不陌生,是心血管疾病常用的药物,家里也常备用来治个头疼脑热。

新京葡娱乐场www2977 11荧光漂白与恢复实验。细胞内泛素化蛋白都有荧光标记。当图中蓝色小方框内的荧光被漂白后,对照组(DMSO)或者用蛋白酶体抑制剂(BTZ)处理的细胞,方框内的荧光会快速恢复,但是用
CuET或是p97
复合体抑制剂(NMS873)处理过的细胞,荧光需要很久才能恢复,细胞上一直有一个黑色的方框。右侧的图显示是方框内荧光强度随时间的变化。图片来源:参考文献[8]

但是,为什么一直到现在都很少有医生敢给患者开这种抗癌药?

它与癌症的关系众说纷纭,目前已有多个研究显示阿司匹林与胰腺癌、消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌和宫颈癌的治疗可能存在联系。美国预防服务工作组的指南中,就正式将阿司匹林作为了结直肠癌的一级预防药物。

无论是抑制蛋白酶体这个“蛋白垃圾回收站”的工作,还是抑制p97复合体这个“垃圾收集车”,最终都会影响泛素标记蛋白的降解。这些被标记的蛋白中,很大一部分是细胞生产的蛋白质“残次品”,如果这些“残次品”积累起来,会严重影响细胞的生理活动,激发细胞的“应激反应”(stress
response),最终影响细胞的生存。对于肿瘤细胞来说,因为细胞代谢格外旺盛,所以也会产生比普通细胞更多的蛋白质“残次品”,CuET抑制了这些蛋白质“废弃物”的处理,导致大量“垃圾”堆积在肿瘤组织内,影响肿瘤细胞的正常生理活动,最终“活活被垃圾憋死”。而CuET在肿瘤组织内富集的特点,又使得肿瘤细胞受到了额外伤害。这就是戒酒药双硫仑能够比较有选择性地杀灭肿瘤细胞的原因。

这种药没有专利保护,且这一药物的抗癌机制此前也尚不明确,大型药厂因此不愿做法定的三期临床实验。

相信随着医疗技术的不断发展,未来会有更多的“实锤”去验证这些药物的抗癌效果,但是该用什么药还是要听医生的建议哦。

就这样,在这一百多年的时间里,双硫仑从一个默默无闻的化合物,到称霸橡胶行业的橡胶处理剂,再到戒酒药,最后成为抗癌新星,强势逆袭。谁能想到,最开始它可能只是一个小实验室的“灌水之作”呢?(编辑:明天)

后来,为此突击研究的一组数据,**令医学工作者不知该说什么好!**

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特别提醒
双硫仑的抗癌作用还处于试验阶段,想真正用于癌症治疗,还需要大量的临床试验和评估。而且双硫仑属于处方药,服用需遵医嘱,也可能出现严重的副作用。所以,尽管研究成果喜人,请不要盲目尝试。

研究人员选择对丹麦2000-2013年间,新诊断的24万例癌症患者的健康数据,以及服药数据进行了系统的分析。

癌症病友和家属可以交流病情,医学顾问会解答大家的问题,提一些专业的建议。

参考文献:

  1. Grodzki, M. Ueber äthylirte Sulfoharnstoffe. Ber. Dtsch. Chem. Ges.,
    (1881),14: 2754–2758. 
  2. E. E. Williams, “Effects of Alcohol on Workers with Carbon
    Disulfide,” J. Am. Med. Assoc., (1937), 109, 1472-1473.
  3. Molineaux, Susan M. “Molecular pathways: targeting proteasomal
    protein degradation in cancer.” Clinical Cancer Research 18.1
    (2012): 15-20.
  4. Pantziarka, P. et al. The repurposing drugs in oncology (ReDO)
    project. E cancer medical science 8, 442 (2014).
  5. Iljin, K. et al. High-throughput cell-based screening of 4910 known
    drugs and drug-like small molecules identifies disulfiram as an
    inhibitor of prostate cancer cell growth. Clin. Cancer Res. 15,
    6070–6078 (2009).
  6. Cvek, B. Nonprofit drugs as the salvation of the world’s healthcare
    systems: the case of Antabuse (disulfiram). Drug Discov. Today 17,
    409–412 (2012).
  7. Chen, D., et al. Disulfiram, a clinically used anti-alcoholism drug
    and copper-binding agent, induces apoptotic cell death in breast
    cancer cultures and xenografts via inhibition of the proteasome
    activity. Cancer Res. 66, 10425–10433 (2006).
  8. Skrott, Z., et al. Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via
    p97 segregase adaptor NPL4. Nature. (2017).

他们发现,相比于在确诊患癌症后听医生劝惜命戒酒而停止使用双硫仑的患者来说,那些确诊后不爱惜生命,仍旧大量酗酒并接受双硫仑治疗的癌症患者,其存活时间反而延长了34%

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由于在临床上已经使用了近百年,双硫仑的安全性是毋庸置疑的,那么这种古老的戒酒药是如何发挥抗癌活性的呢?

说起来就有点专业了,*新京葡娱乐场www2977,*这涉及到细胞内的蛋白质平衡**。

正常情况下,细胞内的蛋白质合成并不是完美无瑕的,一部分蛋白质在合成过程中可能会出现错误,或者是其空间三维结构不正确。而这些不正常的蛋白质的积累最终就会诱导细胞死亡。

这时候就需要细胞内的泛素蛋白酶系统,p97-NPL4通路出马了。

这一通路主要负责细胞内蛋白质的“质量控制”,一旦发现“残次品”,就会主动降解掉这些无用蛋白。尤其是在癌细胞内,由于细胞周期加快,蛋白质的合成速度也非常快,产生的“残次品”也越多。

因此,癌细胞的生长和存活更加依赖P97-NPL4通路来进行蛋白的“质量控制”。此前的研究也表明,
p97通路的显著激活,与多种癌症的生长转移密切相关。

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蛋白质需要正常的结构才能发挥功能,图为DNA解旋酶

来自丹麦的Jiri
Bartek教授领导的研究小组发现,

双硫仑在机体内的代谢产物会与铜离子结合形成有活性的抗癌复合物,这种复合物可以与p97-NPL4通路中的NPL4蛋白牢固结合,抑制其“质量控制”功能,使癌细胞内积累大量的残次蛋白,最终诱导癌细胞的凋亡。

在此次试验中,Bartek教授也顺便验证了双硫仑的抗癌活性,发现双硫仑的确可以显著抑制乳腺癌,以及黑色素瘤细胞在小鼠体内的生长,大大延长了小鼠的生存期。

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双硫仑(紫红色)显著延长了黑色素瘤小鼠的寿命

那么有人可能又会问了,正常细胞内也需要p97的“质量控制”功能啊,使用大剂量双硫仑抗癌会不会引发严重副作用呢?

在小鼠试验中,Bartek教授还发现:虽然正常细胞的蛋白质“质量控制“也必须要p97蛋白的参与,但是在给小鼠喂食双硫仑和铜离子后,双硫仑的代谢产物对肿瘤组织具有“天然靶向性”。表现为,这种代谢产物主要集中在肿瘤组织。相比于外周正常组织以及血液,肿瘤组织中的浓度要高出10倍

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这一发现,确定“百年老药“双硫仑抗癌活性的具体机制,也为双硫仑的临床应用奠定了基础。

目前,研究人员正在筹划进行三个临床试验,包括使用双硫仑联合治疗转移性乳腺癌、结肠癌以及胶质母细胞瘤。

Bartek教授表示:“这一药物将有望拯救全球无数癌症患者的生命。”返回搜狐,查看更多

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